Взаимодействие андрогенов с ядрами компетентных клеток изучено недостаточно полно. Из экстрактов ядер семенников выделен ядерный рецептор тестостерона, представляющий собой белок с константой седиментации около 3s. Учитывая, что андрогены — сильные индукторы матричной активности хроматина, а также факт взаимодействия тестостерона с гистоновыми белками, можно предположить, что ядерным акцептором гормона является белок.

Приведенные данные позволяют заключить, что мужские половые гормоны способны проникать через мембраны клеток-мишеней, взаимодействуя в цитоплазме с различными классами рецепторных белков. Важную роль в механизме действия андрогенов играет утилизация гормона ядром, где данные стероиды связываются белковым компонентом хроматина.

Андрогены. Получение меченых андрогенов с высокой специфической активностью позволило изучить распределение этих стероидов в организме. Введение физиологических концентраций иС-тес-тостерона крысам сопровождается неравномерным распределением метки по органам. Радиоактивный индикатор селективно концентрировался в простате, семенниках и эпидидимисе. Несколько меньшее количество радиоактивности обнаруживается в печени и почках. Отличительная способность андрогенов — их метаболическая трансформация в гормонзависимых органах. Наиболее активным метаболитом тестостерона считается дигидротестостерон (5а-анд-ростен-17-ол-З-он). В клетках органов-мишеней в несравненно большем количестве накапливается именно этот метаболит, который, по-видимому, истинный в физиологическом плане носитель андро-генной активности.

Многочисленные работы последних лет показывают, что избирательное накопление андрогенов в клетках-мишенях связано с наличием в их цитоплазме специфического рецептора, захватывающего данные гормоны. Цитоплазматический рецептор андрогенов представляет собой белок с молекулярной массой около 300 000, седи-ментирующий при центрифугировании вместе с гормоном в области 3,0—4,5s.

эстрадиола как суммарный комплекс, так и обе субъединицы оказались очень специфичны к прогестерону, так как тестостерон, кор-тизол и эстрэдиол не конкурировали с гестагеном. Принципиально важно, что оба компонента цитоплазматического рецептора прогестерона включались в изолированные ядра яйцеводов, причем рецептор В специфически связывался с белками хроматина клетки-мишени. Из полученных данных следует, что прогестерон, так же как и другие стероиды, транспортируется из цитоплазмы в ядро компетентной клетки, где взаимодействует с белковым компонентом хроматина.

Таким образом, суммируя приведенные сведения, вырисовывается следующая концепция, описывающая взаимодействие женских половых гормонов с клетками органов-мишеней. Вначале гормон из кровеносного русла попадает в цитоплазму гормончувствительной клетки, объединяясь в комплекс со специфическим макромолеку-лярным компонентом белковой природы. Образование комплекса гормонцитоплазматический рецептор вызывает последовательную трансформацию рецепторного белка, в результате которой гормон транспортируется в ядро.

Неодинаковый характер реакции органов-мишеней и «немишеней» на эстрадиол определяется различиями в структурной организации их рецепторного аппарата для эстрогенов. Генерализован-ность ответа тканей-мишеней на эти гормоны предполагает наиболее полную реализацию всех путей действия эстрогенов. В органах же, менее чувствительных к данным гормонам, может преобладать один из вероятных путей реализации гормонального эффекта.

Касаясь вопроса о циторецепции других эстрогенов, следует отметить, что в органах-мишенях для данных гормонов пока не обнаружено специальных рецепторов, связывающих эстрон и эстриол. Установлено, что интенсивное периферическое взаимопревращение эстрона, 170-эстрадиола и эстриола сдвигается в ткани в сторону преимущественного образования 17|3-эстрадиола. Возможно поэтому в клетках-мишенях присутствуют рецепторы только для одного эстрогена— 17|3-эстрадиола.

Рецепторы для прогестерона в органах-мишенях в течение длительного времени практически не исследовались, хотя об их существовании свидетельствовало специфическое накопление меченого гестагена в яйцеводах и миометрия матки. В 1972 г. в лаборатории O’Malley (1972) был выделен и охарактеризован по ряду физико-химических свойств цитоплазматический белок с молекулярной массой 50 000, обладающий высоким сродством к прогестерону.

который опосредует все клеточные (как специфические, так и > неспецифические) эффекты эстрадиола.

Необходимо подчеркнуть, что до сих пор дискутируется вопрос I о биологической роли ядерного рецептора. Полагают, что ядерная I форма рецептора либо транспортирует гормон к определенным уча-1 сткам хроматина с последующим высвобождением стероидной мо - | лекулы, либо в комплексе с эстрадиолом непосредственно контак - 1 тирует с компонентами хроматина.

Исследования последних лет показывают, что рецепторы к эст-радиолу распространены в организме более широко, чем это счита - 1 лось ранее. Так, обнаружены белки,   специфически   связывающие эстрадиол, в почках, печени, поджелудочной железе.  Рецепторные ] белки цитоплазмы матки, почек и печени обладают рядом сходных физико-химических свойств — высоким сродством и ограниченной емкостью к гормону, чувствительностью к температурным воздейст-1 виям и др. Более того, в органах-немишенях образующийся в цито-1 плазме эстрадиол-рецепторный комплекс также транслоцируется в ядро, поскольку из хроматина печени и почек экстрагируется ре-цепторный белок, насыщенный гормоном.

Наиболее актуальным аспектом в проблеме действия эстрогенов является вопрос о внутриядерных механизмах специфической эстро-генной активности. Сейчас можно считать твердо установленными лишь два факта: во-первых, акцепторной молекулой для эстрадиола в хроматине не служит молекула ДНК, во-вторых, 17р-эстрадиол взаимодействует с белковым компонентом хроматина. Известно, что гистоновые белки хроматина считаются репрессорами матричной активности хроматина эукариотов. Если учесть то, что эстрогены — сильные индукторы матричной активности, то можно предположить, что гормоны, связываясь с гистонами, вызывают дерепрессию определенных генов, сопровождающуюся увеличением биосинтеза РНК и белка в клетках-мишенях. В пользу этого предположения свидетельствуют результаты, полученные С. И. Огурцовым и А. И. Майским (1973), согласно которым 17р-эстрадиол обладает большим сродством к основным белкам хроматина. В то же время данные ряда исследований показывают преимущественное связывание 17(3-эстрадиола кислыми белками, выделенными из хроматина клеток матки.

но не наблюдается дальнейшее связывание гормона с 8s-peuenTO-ром. Эти данные свидетельствуют, что цитоплазматический рецептор в процессе взаимодействия с эстрадиолом каким-то образом «.расходуется» или разрушается. П. В. Сергеевым и др. (1974) были получены данные, подтверждающие гипотезу, что ядерный рецептор образуется из цитоплазматического или, по крайней мере, содержит в своем составе его субъединицу.

Таким образом, гормон, попадая в цитоплазму клетки-мишени, ассоциируется с цитоплазматический Ss-рецепторным белком. Образующийся комплекс претерпевает ряд последовательных превращений, и в результате эстрадиол транспортируется в ядро, где обнаруживается es-ядерная форма рецептора.

С другой стороны, уже первые работы, посвященные изучению эффектов эстрадиола на молекулярном уровне, продемонстрировали влияние этого гормона на биосинтез РНК и белка в клетках матки. Еще в 1953 г. Szego и Roberts показали, что введение эстрогенов усиливает в матке синтез белка. Такой же характерной реакцией матки в ответ на введение эстрадиола является повышение синтеза РНК-

Можно заключить, что при действии эстрогенов происходит повышение матричной активности хроматина клетки-мишени.

Итак, образование комплекса цитоплазматического рецепторн го белка с гормоном «включает» цепь последовательных изменены структуры самого рецептора.

Каково же биологическое значение столь сложной трансформации гормон-рецепторного комплекса? Последовательная конформа-ционная перестройка цитоплазматического рецептора эстрадиола приводит к образованию ядерной формы рецептора, способной проникать в ядро клетки-мишени. Ряд доказательств в пользу этого предположения был получен в лаборатории Горского (1971). Так, проводя инкубацию маток в присутствии высоких концентраций меченого 17|3-эстрадиола, было показано, что происходит быстрое насыщение гормоном 95-цитоплазматического рецептора.

Следует отметить, что за последние годы представления о структуре и свойствах рецепторов для глюкокортикоидов значительно усложнились. В частности, в лаборатории Beato в 1972 г. удалось показать, что в клетках печени присутствуют три рецепторных белка для глюкокортикоидов. Два белка, получивших название А (молекулярная масса 200 000) и В (молекулярная масса 50 000), связывали только природные глюкокортикоиды, в то время как третий белок, обозначенный авторами G (молекулярная масса 105 000), связывал и природные, и искусственные (дексаметазон, 9а-фторкор-тизол) глюкокортикоидные гормональные препараты. Впоследствии три типа рецепторов для данного класса стероидных гормоноз были обнаружены и в других органах-мишенях. По мнению многих исследовании, рецепторный компонент G — неспецифический аль-буминоподобный белок. Другая гипотеза, выдвинутая Gianopoulos (1973), предполагает, что три типа рецепторов глюкокортикоидов — различные конформационные формы одного и того же рецепторно-го белка.

Таким образом, в клетках-мишенях взаимодействие кортико-стероидов с рецепторными белками способствует накоплению данных гормонов, транспорту их в ядро и увеличению матричной активности хроматина-мишени, что приводит к увеличению биосинтеза РНК и белка, т. е. к физиологическому ответу гормончувстви-тельной клетки.